Note publique d'information : Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à la signification
de la stéatose hépatique au cours de l'hépatite chronique C. Celle-ci est présente
dansplus de 50% des cas et pourrait contribuer à laprogression de la maladie. Nous
avons montré, chez 96 patients ayant eu 2 biopsies hépatiques et non traités dans
l'intervalle, que la progression de la fibrose était fortement associée à l'aggravation
de la stéatose. Nous avons également montré chez 151 patients traités ayant eu deux
biopsies hépatiques avec une stéatose sur la biopsie initiale, qu'il existait une
amélioration significative de la stéatose en cas d'éradication virale uniquement chez
les patients infectés par le génotype 3. Nos résultats suggèrent que 2 types distincts
de stéatose hépatique peuvent être rencontrés au cours de l'hépatite chronique C :
une stéatose "métabolique" chez les patients infectés par un génotype non 3 présentant
pour lamajorité des facteurs de risque métaboliques classiques (surpoids, diabète,
dyslipidémie, alcool) ; une stéatose "virale" chez les patients infectés par le génotype
3, par un effet cytopathogène direct du virus de l'hépatite C dont les mécanismes
restent à élucider. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux mécanismes
impliqués dans la résistance du virus del'hépatite B (VHB) à la lamivudine (inhibiteur
de la reverse transcriptase (RT) du VHB). Celle-ci est observée avec une incidence
annuelle de 20% et peut conduire à une aggravation de la maladie hépatique. Nous avons
caractérisé de façon approfondie les dynamiques des "quasi espèces" des variants du
VHB chez 4 patients résistants à la lamivudine. L'échappement virologique était précédé
de 2 à 4 mois par l'émergence de variants de quasi espèces porteurs de substitutions
aminoacidiques au sein de la RT au niveau du site catalytique YMDD à la position 204
(rtM204V/I). Trois patients ont une transition progressive d'une population initiale
de variants YMDD sauvages vers une population de variants tous résistants à la lamivudine
alors que le patient restant avait une dynamique d'évolution de profil fluctuant.
Nos résultats suggèrent que l'optimisation individuelle des traitements nécessitera
l'utilisation de méthodes sensibles permettant de détecter l'émergence de variants
viraux résistants avant que ceux-ci acquièrent les capacités de réplication optimales.
Note publique d'information : In the first part of this work, we studied the significance of hepatic steatosis,
a frequent histological finding in patients with chronic hepatitis C, that has been
suggested to influence disease progression. We have known that, in 96 untreated patients
with paired liver biopsies, fibrosis progression was strongly associated with worsening
of steatosis. We have shown also in 151 treated patients with steatosis, a significant
improvement in steatosis in patients infected with HCV genotype 3, who achieved sustained
viral clearance. Our results suggest that two distinct forms of hepatocellular steatosis
can be seen in patients with chronic hepatitis C. Classical metabolic risk factors
for steatosis account for the vast majority of cases os steatosis in patients infected
by non genotype 3 HCV strains. In contrast, in patients infected by HCV genotype 3,
steatosis is generally induced by the virus itself through a direct cytopathic effect,
the mechanisms of which remain debated. In the second part of this work, we studied
the mechanisms of hepatitis B virus (HVB) resistance to lamivudine (first approved
inhibitor of BHV reverse transcriptase (RT)), which occurs with a 20% annual incidence
and can lead to hepatic disease exacerbation. We extensively characterized the dynamics
of HBV quasispecies variant populations in four HBV-infected patients who developed
lamivudine resistance. Virological breakthrough was preceded by 2 to 4 months by the
emergence quasispecies variants bearing amino acid substitutions at RT position 204,
i.e., within the YMDD catalytic motif (rtM204V/I). Three patients had a gradual switch
from a YMDD variant population at baseline to a 100% lamivudine resistant variant
population, whereas the remaining patient had a fluctuating pattern of resistance
variant dynamics. Our findings suggest that individual treatment optimization will
require sensitive methods capable of detecting the emergence of viral resistance before
the relevant variant acquire optimal replicative capacities.
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