Note publique d'information : Les Leucémies Aigües Myéloides (LAM) représentent un groupe hétérogène d'hémopathies
clonales caractérisées par un blocage de la différenciation du à des remaniements
des facteurs de transcription, et par une prolifération incontrôlée de cellules leucémiques
secondaires à l'activation abérrante de protéines clés de transmission des signaux.
La voie de signalisation mTOR/S6K/4E-BP1, qui contrôle la traduction protéique, la
prolifération, la croissance et l'apoptose, est activée constitutivement dans environ
70% des échantillons primaires de LAM. L'objectif de ce travail a été d'une part de
caractériser les mécanismes moléculaires susceptibles de contribuer à l'activation
aberrante de ce relais de signalisation et d'autre part d'étudier l'implication des
tyrosines kinases dans les LAM. En comparaison des progéniteurs hématopoïétiques normaux
de phénotype CD34+, nous avons démontré que les kinases de la famille Src (SFKs),
particulièrement Lyn, sont constitutivement activées dans tous les échantillons primaires
de LAM, y compris dans la fraction minoritaire CD34+ CD38- CD123+ enrichie en cellules
souches leucémiques. L'utilisation d'un inhibiteur pharmacologique et d'un siRNA dirigé
spécifiquement contre Lyn dans des cellules primaires de LAM a permis de démontrer
que Lyn joue un rôle critique dans la physiopathologie des LAM, et régule notamment
l'activité de la voie mTOR/S6K/4E-BP1. Ces travaux placent donc Lyn comme nouvelle
cible thérapeutique potentielle dans le traitement des LAM. Nous avons également étudié
l'implication possible de certaines voies de survie pouvant être à l'origine de l'activation
de mTOR dans les cellules leucémiques, notamment la voie PI3K/Akt comme cela est bien
documenté dans les tumeurs solides...
Note publique d'information : Acute Myeloid Leukemia (AML) is a clonal hematopoietic disorder characterized by an
accumulation of immature leukemic cells an by a block in differentiation. The molecular
basis of AML is thougt to arise at the hematopoietic stem or committed progenitors
level by the acquisition of at least two types of crucial cooperating mutations. Class
I mutations, affecting receptor tyrosine kinases and key components of signalling
pathways, conferring growth and proliferative advantages, are associated with class
II mutations affecting transcription factors, leading to impaired normal differentiation
program. The signalling pathway mTOR/S6K/4E-BP1, involved in the control of translation,
growth and apoptosis, is found constitutively activated in about 70% of primary leukemic
samples. The aim of this study was first to characterize the molecular mechanism of
this constitutive activation patwhay and second to check tyrosine kinases involvement
in AML. Compared to normal hematopoietic progenitors CD34+, we have shown that Src
kinases family members (SFKs), especially Lyn, are constitutively overactivated in
all primary leukemic samples tested, including the small contingent of CD34+ CD38-
CD123+ cells which is thought to be the leukemic stem cell compartment. By using pharmacological
and siRNA approaches, we were able to demonstrate that Lyn plays a major role in the
AML pathophysiology, at least by regulating the mTOR/S6K/4E-BP1pathway activity. This
work establish Lyn kinase as a relevant new therapeutic target in the treatment of
AML. Then, we assessed the putative implication of several transduction pathways acting
upstream of mTOR in AML, especially the PI3K/Akt patway as it has been largely described
in solid tumors. Compared to normal hematopoietic progenitors, the PI3K/Akt pathway
is strongly activated in AML as we found a high level of the PI3K products and the
phosphorylation status of Akt on both threonine 308 (Thr 308) and serine 473 (Ser
473) residues...
paprika.idref.fr
data.idref.fr
Documentation
