Note publique d'information : La première partie de ce manuscrit est consacrée à la mise la mise au point d’un procédé
d’analyse de bruts réactionnels à haut débit capable d’effectuer très rapidement l’analyse
d’un mélange quelle que soit sa composition. La méthode repose sur l’emploi de la
spectrométrie de masse comme moyen de détection de substrats fonctionnalisés à l'aide
d'un marqueur, chimiquement inerte, possédant des caractéristiques d’ionisation spécifiques.
Après avoir défini la structure du marqueur (stabilité chimique, inertie réactionnelle,
coefficient d’ionisation...), la méthode a été utilisée pour évaluer l’influence des
conditions opératoires sur différentes réactions de couplage, la mise au point d’un
couplage décarboxylatif pallado-catalysé, la mise en évidence d’une réaction inattendues
et enfin pour suivre l’évolution de produits naturels marqués au sein d’un milieu
réactionnel. La seconde partie du manuscrit expose les trois stratégies mise en œuvre
pour la production industrielle de la (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine, un produit
naturel aux propriétés antidiabétiques. La première voie repose sur la réduction énantiosélective
d’un précurseur racémique à l’aide de catalyseurs au ruthénium en présence de ligands
chiraux de type 1,2-diamine. La seconde voie repose sur la réduction diastéréosélective
d’un intermédiaire achiral de type isoxazole visant l’obtention d’un mélange racémique
de 4-hydroxy isoleucine enrichi en diastéréoisomère désiré. La dernière voie repose
sur une condensation asymétrique de Mannich catalysée par la proline et conduit sans
aucune purification chromatographique à la (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine avec un
rendement global de 22%.
Note publique d'information : The first part of this paper deals with a high-throughput procedure for crude mixtures
capable of rapidly analysing a mixture whatever its composition. This method uses
mass spectrometry to detect substrates functionalized with a tag, chemically inert
and with specific characteristics. After having defined the tag structure (chemical
stability, reaction inertia, ionisation coefficient…), this process was used to evaluate
the influence of operating conditions on several coupling reactions, to improve a
palladium-catalysed decarboxylative coupling, to highlight an unexpected reaction,
and, lastly, to see how tagged natural products evolve in a crude mixture. The second
part of this paper sets out the three strategies used in the industrial production
of (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine, a natural product with anitdiabetic properties.
The first pathway is based on an enantioselective reduction of a racemic precursor
using ruthenium catalysts in the presence of chiral ligands such as 1,2-diamine. The
second pathway is based on the diastereoselective reduction of an achiral isoxazole
intermediate to obtain a racemic mixture of a diastereoisomerically enriched 4-hydroxyisoleucine.
The last pathway is based on a proline-catalysed asymmetric Mannich condensation which
produces (2S,3R,4S)-4-hydroxyisoleucine without any chromatographic purification and
with a global yield of 22%.
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