Note publique d'information : Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès par cancer dans les pays occidentaux.
Ce cancer implique des changements dans les profils de méthylation de l'ADN ainsi
que la surexpression des enzymes responsables de sa mise en place : les méthyltransférases
de l'ADN. Cependant, le rôle exact joué par ces protéines dans la carcinogénèse restent
à être prouvés. Nous avons d'abord cherché à déterminer l'évolution des profils de
méthylation de l'ADN à travers l'étude de l'expression d'un microARN particulier :
miR-148a. Nous avons confirmé la répression de miR-148a par la hyperméthylation dans
plusieurs lignées cellulaires dérivées de cancer du pancréas ainsi que dans des échantillons
de tumeurs humaines, et nous avons montré l'utilité de cette marque pour le diagnostic
différentiel entre cancer du pancréas et pancréatite chronique. Nous avons de plus
évalué le potentiel thérapeutique de miR-148a par transfert de gènes in vitro et in
vivo. Nous n'avons observé aucun changement significatif dans le comportement des
cellules/tumeurs surexprimant miR-148a. Ceci indique que sa répression est une altération
mineure accompagnant la cancérogenèse plutôt qu'un phénomène crucial du développement
tumoral. Nous avons enfin élargi notre étude pour déterminer si la seule surexpression
de méthyltransférases de l'ADN est capable de transformer des cellules pancréatiques
normales. Nous avons observé que la surexpression stable de ces protéines affecte
considérablement le comportement des cellules in vitro, ainsi que leur profil de méthylation
et d'expression génique. Ces résultats suggèrent fortement que la méthylation de l'ADN
facilite la carcinogénèse, mais n'est pas suffisante pour déclencher la formation
de tumeurs. Ces travaux contribuent à une meilleure compréhension de la carcinogénèse
pancréatique, du rôle joué par la méthylation de l'ADN, et ouvrent de nouveaux horizons
concernant le rôle potentiellement oncogène de la méthylation de l'ADN
Note publique d'information : Pancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer death in Western countries
. This cancer involves changes in DNA methylation patterns and overexpression of enzymes
responsible for its implementation : the DNA methyltransferases . However, the exact
role of these proteins in carcinogenesis remains to be proven. We first aimed to determine
the changing in the DNA methylation pattern through the study of the expression of
a specific microRNA : miR- 148a . We confirmed the repression of miR- 148a by DNA
hypermethylation in several cell lines derived from pancreatic cancer as well as in
human tumor samples, and we shown the usefulness of this mark in the differential
diagnosis between pancreatic cancer and chronic pancreatitis. We also evaluated the
therapeutic potential of miR- 148a gene transfer in vitro and in vivo. We observed
no significant changes in the behavior of cells / tumors overexpressing miR- 148a
. This indicates that its repression is a minor alteration accompanying carcinogenesis
rather than a crucial phenomenon of tumor development . Finally, we extended our study
to determine whether the single overexpression of DNA methyltransferases can transform
normal pancreatic cells. We observed that the stable overexpression of these proteins
significantly affects the behavior of cells in vitro, their methylation patterns and
gene expression. These results strongly suggest that DNA methylation facilitates carcinogenesis,
but is not sufficient to trigger the formation of tumors. This work contributes to
a better understanding of pancreatic carcinogenesis, the role of DNA methylation and
open new horizons for the potential oncogenic role of DNA methylation
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