Note publique d'information : De nos jours, le changement de style de vie et la consommation excessive d'aliments
riches en énergie sont associés avec l'augmentation majeure de l'incidence des maladies
métaboliques comme l'obésité et le diabète de type 2. Le diabète de type 2 est caractérisé,
entre autre, par une augmentation de la production hépatique de glucose responsable
d'une hyperglycémie chronique. Durant ces 10 dernières années, plusieurs études ont
suggéré que le microbiote intestinal pouvait être impliqué dans le développement des
maladies métaboliques. Le microbiote intestinal est composé de plusieurs milliards
de bactéries réparties en plus de 1000 espèces différentes qui colonisent le tractus
digestif. Plusieurs études ont montré que certaines pathologies comme le diabète et
l'obésité sont caractérisées par des altérations taxonomiques et fonctionnelles du
microbiote intestinal. De plus, la colonisation de souris axéniques (i.e. dépourvues
de microbiote) par un microbiote intestinal provenant de souris ou d'Hommes obèses/diabétiques
est suffisante pour induire la pathologie. Ces résultats suggèrent que les modifications
du microbiote intestinal retrouvées chez les patients obèses/diabétiques sont potentiellement
impliquées dans le développement des maladies métaboliques. Cependant, l'absence de
microbiote intestinal chez les souris axéniques induit des altérations structurelles
et fonctionnelles de l'intestin comme une hyperperméabilité intestinale ou un système
immunitaire atrophié. Dans ces conditions, il est possible de se demander si les effets
délétères induits par la colonisation des souris axéniques avec un microbiote modifié
peuvent être observés chez des souris conventionnelles. Pour répondre à cette question
nous avons développé un nouveau protocole de transfert de microbiote intestinal dans
un modèle de souris conventionnelles. Nous avons transféré le microbiote contenu dans
le caecum de souris obèses (" microbiote obèse ") et celui contenu dans le caecum
de souris minces (" microbiote mince ") dans des souris conventionnelles non traitées
aux antibiotiques. De manière surprenante, le transfert du " microbiote obèse " a
induit une diminution de la glycémie à jeun associée à une baisse de la néoglucogenèse
hépatique chez les souris transplantées. A l'inverse, le transfert du " microbiote
mince " n'a pas modifié la néoglucogenèse. De plus, le transfert du " microbiote obèse
" a induit des modifications taxonomiques et fonctionnelles du microbiote intestinal
des souris transplantées. De manière intéressante, une fois nourries avec un régime
hyperlipidique les souris ayant reçu le " microbiote obèse " ont conservé une glycémie
à jeun plus faible que les souris non transplantées. Encore une fois, ce phénotype
résulte d'une diminution de la production hépatique de glucose caractérisée par une
baisse de l'activité des enzymes néoglucogéniques phosphoenolpyruvate carboxykinase
et glucose-6-phosphatase. Par ailleurs, ces souris sont également moins grasses que
les souris non transplantées. En conclusion, nous avons montré que le transfert d'un
" microbiote obèse " peut moduler le métabolisme hépatique et prévenir l'augmentation
de la néoglucogenèse hépatique normalement induite par le régime hyperlipidique chez
des souris conventionnelles. Ces travaux de thèse ont montré d'une part, que la modification
du microbiote intestinal de souris conventionnelles est possible par transfert de
microbiote caecal. D'autre part et contre toutes attentes, ces résultats mettent en
lumière que, contrairement aux observations faites chez les souris axéniques, le transfert
d'un " microbiote obèse " dans une souris conventionnelle n'induit pas les phénotypes
caractéristiques des maladies métaboliques. Par ailleurs, ce modèle de transfert caecal
pourrait être utile pour la compréhension du rôle des bactéries intestinales sur le
développement des maladies métaboliques.
Note publique d'information : Nowadays, the change of lifestyle and increase in the consumption of high-calorie
foods are associated with a marked rise of the prevalence of metabolic diseases, including
obesity and type 2 diabetes. Type 2 diabetes is linked, at least in part, to an increase
of hepatic glucose production responsible for a fasting hyperglycemia. In the past
decade, an increasing body of evidence has proposed gut microbiota as a new factor
contributing to these metabolic alterations. Gut microbiota consists of trillions
of bacteria identifying more than 1000 different species that inhabit our intestine.
A body of work has demonstrated that multiple pathologies such as type 2 diabetes
and obesity are characterized by an altered proportion and activity of the gut microbiota.
In addition, the colonization of germ-free mice with the gut microbiota from either
obese/diabetic humans or obese/diabetic mice transfers the phenotype. These results
suggest that the modifications of the gut microbiota found in obese/diabetic patients
are a potential etiologic factor for those diseases. Nevertheless, the lack of microbiota
in germ-free mice determines both structural and functional alterations such as gut
hyperpermeability and the atrophy of the immune system. Therefore, we could wonder
whether the detrimental effects of the gut microbiota from obese/diabetic patients
observed in germ-free mice may also be observed in healthy conventional mice. To address
this issue, we have developed a new gut microbiota transferring process from conventional
mice to other mice. We have transferred the cecal microbiota harvested from either
obese ("obese microbiota") or lean ("lean microbiota") mice in antibiotic-free conventional
mice. Surprisingly, the mice which received the "obese microbiota" had a reduced fasted
glycaemia compared to the mice which received the "lean microbiota". This diminution
could be attributed to a decrease of the hepatic gluconeogenesis since conversion
from pyruvate to glucose and phosphoenolpyruvate carboxykinase activity were lower
in the liver of mice which received the "obese microbiota". Conversely, the transfer
of the "lean microbiota" did not affect the hepatic gluconeogenesis. In addition,
the transfer of the "obese microbiota" changed gut microbiota composition and the
microbiome of recipient mice. Interestingly, mice which received the "obese microbiota"
and fed a high-fat diet still exhibited reduced fed and fasted glycaemia. Once again,
this phenotype was due to a decrease of hepatic gluconeogenesis characterized by a
diminution of phosphoenolpyruvate carboxykinase and glucose-6-phosphatase activity.
In addition, the mice which received the "obese microbiota" had less adiposity compared
to the non-transferred mice. Finally, we reported that transferring the "obese microbiota"
impact on hepatic metabolism and prevent HFD-increase hepatic gluconeogenesis. On
the one hand, these thesis works, have demonstrated that it is possible to modify
the gut microbiota by our caecal transferring process. On the other hand, our results
suggest that the transfer of the "obese microbiota" in conventional mice does not
induced some characteristics of metabolic diseases contrary to that it is observed
in germ-free mice. Furthermore, this kind of gut microbiota transferring process may
be useful for a better understanding of the etiology of metabolic diseases.
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