Note publique d'information : Les médicaments thiopuriniques que sont l'azathioprine, la 6-mercaptopurine et la
6-thioguanine sont utilisés depuis des décennies pour leurs propriétés cytotoxiques
et immunosuppressives dans le traitement de certaines leucémies, de maladies inflammatoires
chroniques ou auto-immunes ainsi que dans la prévention du rejet de greffe. Certains
patients, traités par des doses conventionnelles de ces molécules, développent cependant
des effets indésirables parfois très sévères. Le déficit d'activité, d'origine génétique,
de la thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), enzyme impliquée dans le métabolisme
des thiopurines, constitue l'un des facteurs majeurs de la myélotoxicité de ces médicaments.
La détermination du phénotype TPMT par génotypage, qui est une mesure préventive avant
l'introduction d'un traitement thiopurinique, repose sur l'identification des mutations
inactivatrices les plus fréquentes du gène TPMT. Une partie de ce travail a consisté
en l'analyse fonctionnelle de quatre variants alléliques rares du gène TPMT dans un
système d'expression hétérologue, la levure S. cerevisiae. Le caractère non-fonctionnel
de deux d'entre eux a ainsi été démontré. Cependant, le déficit d'activité de la TPMT
ne permet d'expliquer qu'environ 30 % des cas de myélotoxicité sous thiopurines, ce
qui laisse supposer l'existence d'autres anomalies génétiques affectant d'autres gènes
impliqués dans la réponse de l'organisme à ces molécules. Ainsi, nous avons étudié
le polymorphisme génétique de deux autres protéines candidates, celui de l'inosine
monophosphate déshydrogénase de type 2 (IMPDH2), enzyme-clé de la formation des métabolites
actifs des thiopurines, et celui de la RhoGTPase RAC1, qui est l'une des cibles pharmacologiques
de ces molécules. Certains des polymorphismes que nous avons identifiés dans ces deux
gènes semblent affecter in vitro l'expression et/ou l'activité de ces protéines et
pourraient, par conséquent, contribuer aux variations inter-individuelles de réponse
aux thiopurines.
Note publique d'information : The thiopurine drugs, azathioprine, 6-mercaptopurine and 6-thioguanine, have been
used for decades for their cytotoxic and immunosuppressive properties in the treatment
of leukemias, chronic inflammatory or autoimmune diseases and in the prevention of
allograft rejection. However, some patients treated with conventional doses of these
molecules develop very severe side effects. The deficient activity of the thiopurine
S-methyltransferase (TPMT), an enzyme involved in thiopurine inactivation, is one
of the key factors in the myelotoxicity of these drugs. The determination of the TPMT
phenotype by genotyping test is a preventive measure before the initiation of thiopurine
therapy and is based on the identification of the most common inactivating mutations
of the TPMT gene. First, our study consisted in the functional analysis of four new
allelic variants of TPMT, using an heterologous expression system, the yeast S. cerevisiae.
The non-functional character of two of those variants was demonstrated. However, TPMT
deficiency explain only about 30 % of cases of thiopurine myelotoxicity, suggesting
the existence of other genetic abnormalities affecting other genes involved in the
response toward thiopurines. Accordingly, we studied the genetic polymorphism of two
other proteins, the inosine monophosphate dehydrogenase type 2 (IMPDH2), a key enzyme
in the production of the active metabolites of thiopurine, and the RhoGTPase RAC1,
which is one of the pharmacological targets of these molecules. Some of the polymorphisms
that we identified in those two genes seem to affect in vitro the expression and /
or activity of these proteins and, therefore, could contribute to inter-individual
variations of the response to thiopurine.
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