Note publique d'information : Les flavonoïdes sont des composés poly-hydroxylés d’origine végétale, connus pour
leurs vertus pour la santé. Afin d’obtenir des dérivés plus stables et solubles dans
des formulations hydrophobes tout en conservant les activités biologiques des molécules
d’origine, une solution consiste à acyler ces composés de manière régiosélective.
Ceci peut être accompli en utilisant des lipases comme catalyseurs, en milieu organique.
Grand nombre d’études expérimentales sur ces bioprocédés sont disponibles, mais aucune
d’entre elles n’apporte d’explication, au niveau moléculaire, de la sélectivité de
ces réactions d’acylation. Le but de cette étude est d’appliquer différents outils
de simulation moléculaire pour mieux comprendre, au niveau moléculaire, les propriétés
de sélectivité de l’acétylation de trois flavonoïdes (quercétine et ses dérivés glycosylés
isoquercitrine et rutine), en utilisant les lipases CALB et PCL. D’abord, des simulations
de docking ont été appliquées, afin d’obtenir les positions et les orientations les
plus probables des flavonoïdes dans la cavité des lipases préalablement acétylées.
Ensuite, des simulations de dynamique moléculaire ont été exécutées sur les complexes
obtenus par docking, afin d’étudier stabilité structurale des complexes sur une période
de temps et notamment la stabilité des interactions enzyme-substrats. Enfin, des simulations
basées sur une approche de chimie quantique (DFT) ont été appliquées pour évaluer
la réactivité chimique des flavonoïdes dockées dans les complexes. Les premières tendances
observées aux cours des simulations ont présenté une bonne corrélation avec les résultats
expérimentaux d’acétylation. Globalement, les résultats obtenus ont montré que la
sélectivité de ces réactions dépend de l’orientation des substrats (flavonoïde et
acétate) dans la cavité catalytique de la lipase, des interactions intermoléculaires
stabilisant ces substrats et de la réactivité chimique intrinsèque des groupements
OH des flavonoïdes se situant à proximité des résidus catalytiques
Note publique d'information : Flavonoids are plant-produced polyhydroxylated compounds, well-known for their beneficial
health effects. In order to obtain more stable and soluble derivatives for incorporation
in hydrophobic formulations without damaging the biological activities of the native
molecules, a solution consists to perform a regioselective acylation of these molecules.
This can be accomplished by using lipase biocatalysts, in organic media. Several experimental
studies dealing with such processes are available, but none of them give any explanation,
at the molecular level, for the regioselectivity of such reactions. This study aimed
to apply different molecular modelling tools in order to better understand, at the
molecular level, the selectivity properties of the acetylation of three flavonoids
(quercetin and its glycosylated derivatives isoquercitrin and rutin), by using the
lipases CALB and PCL. Firstly, docking simulations were applied, in order to obtain
the most probable positions and orientations of the flavonoids in the cavities of
acetylated lipases. Then, molecular dynamics simulations were performed, aiming to
study the structural stability of the complexes upon a period of time and specially
the stability of the enzyme-substrates interactions. Finally, quantum chemical simulations
(DFT) were applied to evaluate the chemical reactivity of the flavonoids as docked
in the complexes. The trends observed during the simulations were well correlated
with previous experimental results on the acetylation reaction of these flavonoids.
Overall, the results showed that the selectivity in such reactions depends upon the
substrates (flavonoid and acetate) orientations in the enzyme catalytic cavity, the
intermolecular interactions that stabilize these substrates and the intrinsic chemical
reactivity of the flavonoids OH groups reaching the catalytic residues
paprika.idref.fr
data.idref.fr
Documentation
