Note publique d'information : Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primaires les plus communes chez l’adulte.
Parmi eux, le glioblastome (GBM) représente la tumeur cérébrale la plus fréquente
avec le pronostic le plus sombre. Son incidence annuelle est d'environ 3 à 5 cas pour
100 000 personnes (environ 3000 nouvelles chaque année en France). La survie médiane
varie entre 11 et 13 mois selon la qualité de la résection tumorale.Le standard de
soins inclue une résection chirurgicale et est suivie d'une radiothérapie et d'une
chimiothérapie. Une résection maximale est souhaitée afin de diminuer les risques
de récidive. Bien que l’utilisation de la technique de diagnostic photodynamique peropératoire,
appelée résection fluoroguidée (FGR), améliore la qualité de résection, une récidive
survient dans ces berges de la cavité opératoire dans 85% des cas.Des thérapies alternatives
doivent être développées pour améliorer la survie globale des patients. Dans ce contexte,
la thérapie photodynamique (PDT) semble pertinente. La PDT est basée sur la synergie
de trois paramètres : une molécule, la photosensibilisateur (PS) qui se concentre
préférentiellement dans les cellules tumorales, la lumière laser et l'oxygène. La
lumière laser induit une réaction entre le PS et l’oxygène de la cellule. Cette réaction
produit des molécules cytotoxiques (dont l'oxygène singulet) et conduit à la mort
de cellules tumorales. Deux modalités de traitement sont étudiées : la PDT interstitielle
(iPDT) ou la PDT peropératoire.L'objectif principal de cette thèse est de fournir
des outils technologiques afin développer la PDT pour le traitement du GBM. Ainsi,
les deux modalités de traitement ont été étudiées.Lorsque la résection n'est pas réalisable
(environ 20% à 30% des cas), l'iPDT peut être privilégiée. Cette modalité vise à insérer
des fibres optiques dans la cible thérapeutique pour éclairer les tissus tumoraux.
Ainsi, la simulation de la propagation de la lumière dans les tissus est nécessaire
pour planifier la localisation des fibres optiques. Considérée comme méthode de référence,
un modèle Monte-Carlo accéléré par processeurs graphiques a été développé. Ce modèle
calcule la propagation de la lumière émise par un diffuseur cylindrique dans des milieux
hétérogènes. La précision du modèle a été évaluée avec des mesures expérimentales.
L'accélération fournie par la parallélisation permet son utilisation dans la routine
clinique.L'iPDT doit être planifiée à l'aide d'un système de planification de traitement
(TPS). Une preuve de concept d'un TPS dédié au traitement stéréotaxique iPDT du GBM
a été développée. Ce logiciel fournit des outils de base pour planifier l'insertion
stéréotaxique de diffuseurs cylindriques et calculer la dosimétrie associée. Le recalage
stéréotaxique et la précision du calcul dosimétrique ont été évalués avec des méthodologies
spécifiques.Lorsque la résection est réalisable, la PDT peropératoire peut être appliquée
au début de la FGR. Celle-ci profite de la présence du PS (la protoporphyrine IX)
utilisé pour la FGR et qui s’est déjà concentrée dans les cellules tumorales. Ainsi,
la stratégie de traitement proposée peut s’inclure facilement au standard de soin.
Un dispositif médical a été conçu pour s'adapter à la cavité et éclairer de façon
homogène les berges de la cavité opératoire. Le dispositif est constitué de deux parties
: un trocart couplé à un ballon gonflable et un guide de fibre optique développé au
sein du laboratoire ONCO-THAI permettant d'insérer la source lumineuse. Des méthodologies
spécifiques ont été développées pour étalonner et évaluer l'appareil en termes de
contrainte mécanique et de dosimétrie. L'étalonnage a permis la création d’une fonction
de transfert permettant une prescription de durée de traitement rapide, robuste et
facile. De plus, de nombreux tests ont été réalisés en amont de l'essai clinique qui
évalue la sécurité de la procédure.
Note publique d'information : Gliomas are the most common primary brain tumors in adults. Among them, glioblastoma
(GBM) represents the most frequent primary brain tumor and have the most dismal prognosis.
Its annual incidence is about 3 to 5 cases for 100,000 persons (about 3000 news cases
each year in France). Median survival varies between 11 to 13 months according the
extent of tumor resection.The standard of care includes surgery and is followed by
radiation therapy and chemotherapy. Maximal resection is expected to delay recurrence.
Despite of using intraoperative photodynamic diagnosis, or fluorescence guided resection
(FGR), which improves the extent of resection, relapse still occurs in these resection
margins in 85% of cases.Alternatives therapies have to be developed to enhance patients’
overall survival. In this context, Photodynamic Therapy (PDT) seems relevant. PDT
is based on the synergy of three parameters: a photosensitizing molecule, the photosensitizer
(PS) that concentrates preferentially into the tumor cells, laser light and oxygen.
Laser light induces a reaction between the PS and the oxygen of the cell. This reaction
produces highly cytotoxic molecules (including singlet oxygen) and leads to death
of tumor cells. Two treatment modalities are investigated: interstitial PDT (iPDT)
or intraoperative PDT.The main goal of this thesis is to provide technological tools
to develop the PDT for GBM treatment. Thus, the two treatment modalities have been
investigated.When tumor resection is non-achievable (about 20% to 30% of cases), iPDT
may be preferred. This modality aims to insert optical fibers directly into the target
to illuminate tumor tissues. Thus, simulation of light propagation in brain tissues
is required to plan the location of optical fibers. Considered as reference method,
a Monte-Carlo model accelerated by graphics processing unit was developed. This model
computes the light propagation emitted by a cylindrical diffusor inside heterogeneous
media. Accuracy of the model was evaluated with experimental measurements. The acceleration
provided by the parallelization allows its use in clinical routine.The iPDT has to
be planned using a Treatment Planning System (TPS). A proof of concept of a TPS dedicated
to the stereotactic iPDT treatment of GBM was developed. This software provides basic
tools to plan the stereotactic insertion of cylindrical diffusors in patient’s brain
and to compute the associated dosimetry. The stereotactic registration and the dosimetry
computation’s accuracy were evaluated with specific methodologies.When tumor resection
is achievable, the intraoperative PDT may be applied early after the FGR. It takes
advantage of the presence of the PS (the protoporphyrin IX) used for FGR purpose and
that is already concentrates into the tumor cells. Thus, the proposed treatment strategy
fits into the current standard of care. A medical device was designed to fit to the
resection cavity and illuminate homogeneously the cavity’s margins. The device is
constituted of two parts: a trocar coupled to an inflatable balloon and a fiber guide
developed in the ONCO-THAI laboratory allowing to insert the light source. Specific
methodologies were developed to calibrate and assess the device in terms of mechanical
properties and dosimetry. The calibration process leaded to a transfer function that
provides fast, robust and easy treatment duration prescription to induce a PDT response
in cavity margins. Furthermore, a comprehensive experimental design has been worked
out prior to the clinical trial that evaluate the safety of the procedure.
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