Note publique d'information : La théorie actuelle de l'immunosurveillance des cancers établit l'existence d'un système
dynamique d'interaction entre le système immunitaire et les cellules tumorales. Plusieurs
expériences majeures ont démontré l'importance du système immunitaire et en particulier
des lymphocytes T dans la surveillance des cancers et dans l'efficacité des thérapies
antitumorales. Certains traitements utilisés contre le cancer peuvent en effet stimuler
ou inhiber la réponse immunitaire antitumorale. En plus de leur effet cytotoxique
sur les cellules cancéreuses ces médicaments, tel que le Sorafenib, peuvent inhiber
des cellules immunosuppressives telles que les Treg et les MDSC. D'autres chimiothérapies,
telle que l'Oxaliplatine, peuvent induire une mort cellulaire immunogène nécessaire
à leur efficacité clinique. L'Oxaliplatine est également connue pour ajouter des groupements
alkyles sur les bases puriques de l'ADN à l'origine de mutations. Parallèlement, la
caractérisation de nombreuses mutations immunogènes a été menée au cours des dernières
années sans que le rôle des traitements dans l'apparition de celle-ci n'ait été recherché.
Les mutations spécifiques des agents alkylants correspondent à une modification des
bases AG, GG et de la base en S' de groupe AG ou GG. Ces mutations permettraient de
diversifier le répertoire antigénique en créant des néoantigènes reconnus par les
lymphocytes T. L'objectif principal de ce travail a été d'identifier de nouveaux épitopes
immunogènes issus d'antigènes de tumeurs en utilisant une stratégie d'immunologie
inverse. La première partie a permis l'identification de trois néoépitopes immunogènes
restreints par le CMH-II et potentiellement impliqués dans la rémission complète d'un
patient atteint d'un hépatocarcinome métastatique traité par Sorafenib. L'immunogénicité
de ces trois néoépitopes issus des protéines HELZ2, MLL2 et IL-1β mutées a été validée
après stimulation in vitro des lymphocytes T du patient. La seconde partie, portant
sur l'identification de néoantigènes induits par Oxaliplatine a permis de poursuivre
la caractérisation des mutations chimioinduites et d’identifier 26 néoépitopes potentiellement
présentés par les CMH de classe I.Ces travaux renforcent le lien entre système immunitaire
et l’efficacité des chimiothérapies. Ils suggèrent pour la première fois que les chimiothérapies
pourraient augmenter l’immunogénicité des tumeurs, en augmentant le répertoire des
néoantigènes.
Note publique d'information : The current theory of cancer immunosurveillance establishes the existence of a dynamic
system o interaction between the immune system and tumor cells. Several major experiments
have demonstrated th importance of the immune system and in particular T cells in
cancer surveillance and the effectiveness of anti tumor therapies. Treatments used
against cancer can stimulate or inhibit the immune response to tumor. I addition to
their cytotoxic effect on cancer cells, these drugs, such as Sorafenib, can inhib'
immunosuppressive cells such as Treg and MDSC. Other chemotherapies, such as Oxaliplatin,
can induce a immunogcnic cell death required for its efficacy. Oxaliplatin is a1so
known to add alkyl groups on the puri bases that cause DNA mutations. At the same
titne, the characterization of many immunogenic mutations ha been carried out in recent
years without evaluating the role of treatments in the appearance of suc immunogenic
mutations. The specific mutations of the alkylating agents correspond to a modification
of th AG, GG bases and 5' base of the AG or GG motif. These mutations would diversify
the antigenic repertoire b creating neo-antigens recognized by T cells. The main objective
of this work was to identify new immunogenic epitopes derived from tumor antigens
using a reverse immunology strategy. The first part identified three immunogenic neoepitopes
restricted by MHC-11 and potentially involved in the complete remission of a patient
with metastatic hepatocarcinoma treated with Sorafenib. The immunogenicity of these
three neoepitopes derived from mutated HELZ2, MLL2 and IL-1The main objective of this
work was to identify new immunogenic epitopes derived from tumor antigens using a
reverse immunology strategy. The first part identified three immunogenic neoepitopes
restricted by MHC-11 and potentially involved in the complete remission of a patient
with metastatic hepatocarcinoma treated with Sorafenib. The immunogenicity of these
three neoepitopes derived from mutated HELZ2, MLL2 and IL-1β proteins was validated
after in vitro stimulation of the patient's T cells. The second pati, dealing with
the identification of neoantigens induced by Oxaliplatin, made it possible to characterize
chemoinduced mutations and to identify 26 neoepitopes potentially presented by MHC-I.
This work reinforces the link between the immune system and the effectiveness of chemotherapy.
The suggest for the first time that chemotherapy could increase tumor immtmogenicity
by increasing the repertoir of neo-antigens. proteins was validated after in vitro
stimulation of the patient's T cells. The second pati, dealing with the identification
of neoantigens induced by Oxaliplatin, made it possible to characterize chemoinduced
mutations and to identify 26 neoepitopes potentially presented by MHC-I. This work
reinforces the link between the immune system and the effectiveness of chemotherapy.
The suggest for the first time that chemotherapy could increase tumor immtmogenicity
by increasing the repertoir of neo-antigens.
paprika.idref.fr
data.idref.fr
Documentation
