Note publique d'information : La tyrosine kinase cytoplasmique Syk a longtemps été étudiée dans les cellules hématopoïétiques
en tant qu'acteur de la réponse immunitaire. Notre laboratoire a montré, pour la première
fois, une expression de Syk dans les cellules et tissus mammaires humains sains et
faiblement tumorigéniques, alors qu'elle est absente ou peu exprimée dans les cellules
et carcinomes mammaires invasifs. La transfection de Syk dans une lignée de cancer
du sein fortement tumorigénique, abolit sa capacité tumorale et métastastique chez
la souris athymique, conférant à Syk un rôle de suppresseur de tumeurs. Curieusement,
la surexpression de Syk par transfection provoque des défauts de division cellulaire,
et induit une mort cellulaire, évoquant la catastrophe mitotique. De plus notre laboratoire
a montré que Syk est localisée et catalytiquement active au niveau des centrosomes,
et que son expression y est régulée de façon spatio-temporelle au cours du cycle cellulaire.
Néanmoins, les mécanismes moléculaires ainsi que les effecteurs de Syk responsables
de son activité anti-oncogénique demeurent inconnus. Dans cette thèse nous montrons
que Syk pourrait agir de façon négative sur le déroulement de la division cellulaire
à travers la phosphorylation d'une protéine clef de la mitose: la kinase Cdk1. Nous
avons observé que Syk interagit avec le complexe Cdk1/cycline B1 et phosphoryle Cdk1
sur différents résidus tyrosine aux centrosomes dont la tyrosine 15, connue pour influencer
négativement le déroulement de la mitose. Etonnamment, la surexpression transitoire
de Syk provoque une accumulation des cellules en phase G1 du cycle cellulaire. Enfin,
nous démontrons que des agents anticancéreux provoquant du stress génotoxique et bloquant
le cycle cellulaire, induisent la phosphorylation de Cdk1 sur tyrosine dépendant de
l'activation de Syk. Ces fonctions nouvelles de Syk contribueront à une meilleure
compréhension de son activité anti-oncogénique dans les cellules de cancer du sein
Note publique d'information : The non-receptor Syk tyrosine kinase has mainly been studied in haematopoietic cells
in which it plays a key role in the immune-response signalling. Our laboratory demonstrated
for the first time that Syk is expressed also in normal human breast cells and tissue
and low-tumorigenic breast cancer cell lines, whereas its expression is low or undetectable
in invasive breast carcinoma tissue and cell lines. Transfection of Syk in a highly
tumorigenic breast cancer cell line suppressed its tumorigenic and metastatic capacity
in athymic mice, suggesting that Syk acts as a tumour suppressor. Surprisingly, overexpression
of transfected Syk provokes abnormal cell division and a non-apoptotic cell death,
reminiscent of mitotic catastrophe. Furthermore, our laboratory demonstrated that
Syk is localized and catalytically active at the centrosomes, in which Syk expression
is controlled in a spatio-temporal manner. Nevertheless, the molecular mechanisms
and the Syk effectors responsible for its anti-oncogenic activity remain unknown.
In this PhD thesis, we demonstrate that Syk could negatively affect cell division
through the phosphorylation of a key protein involved in the control of mitosis: the
Cdk1 kinase. We observed that Syk interacts with the Cdk1/cyclin B1 complex and that
it phosphorylates Cdk1 on different tyrosine residues, amongst which we identified
the tyrosine 15 residue, known to negatively affect the progression of mitosis. Surprisingly,
transient Syk overexpression induced an accumulation of cells in the G1 cell cycle
phase. Finally, we demonstrate that anti-cancer drugs that provoke genotoxic stress
and a cell cycle block induce phosphorylation of Cdk1 on tyrosine and this in a Syk
activation-dependent manner. These novel aspects of Syk function will undeniably contribute
to a better understanding of its onco-suppressive activity in breast cancer cells
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