Note publique d'information : La chimiorésistance aux traitements est un des problèmes majeurs de la thérapie anti-leucémique,
et particulièrement des leucémies chroniques. Dans un premier temps, nous nous sommes
interrogés sur les mécanismes de chimiorésistance des leucémies myéloides chroniques
(LMC). Nos résultats suggèrent vivement une implication du fer intracellulaire, dans
la résistance naturelle des cellules cancéreuses et leucémiques, notamment contre
l'effet anti-prolifératif et pro-apoptotique du monoxyde d'azote (NO). Nous avons
développé par la suite des chélateurs de fer et en avons sélectionné pour leur pouvoir
discriminant sur les cellules de type LMC. Puis nous avons testé in vitro la potentialité
thérapeutique du trans-resvératrol dans le cadre des LMC. Nos résultats montrant un
effet toxique sur les cellules hématopoiétiques saines, nous avons développé et testé
des dérivés du resvératrol présentant des caractéristiques fonctionnelles plus intéressantes.
Dans une deuxième partie du travail, nous avons testé l'efficacité anti-leucémique
du Salmétérol (SAL) et du Formotérol (FOR), dans le cadre de la leucémie lymphoide
chronique B (LLC-B). Nos résultats indiquent que SAL et FOR induisent l'apoptose des
cellules LLC-B in vitro, par régulation pré- et post-transcriptionnelle de la famille
Bcl-2. SAL et FOR étant des bêta-mimétiques à longue durée d'action utilisés couramment
dans les traitements de l'allergie, nous nous sommes intéressés au mécanisme d'action
de SAL et de FOR dans les cellules mastocytaires. Nos résultats apportent une explication
du mode d'action efficace de ces composés dans le traitement de l'allergie.
Note publique d'information : Chemoresistance is the major problem during anti-leukemic therapy, the chronic forms
and their transformation in particular. In the present work, we first analysed the
mechanism of human epithelial cancer or chronic myeloid leukaemia (CML) cell resistance
to the proapoptotic action of nitric oxide (NO), one of anti-tumoral tools of human
macrophages. We have shown that iron is able to reverse the anti-tumoral activities
of NO, through its ability to restore intracellular iron levels following their dramatic
decreases by NO. We have also generated new derivatives of iron chelators in order
to assay their anti-proliferation capacity in CML, compared to non-transformed cells.
In another study, we have shown that CML cells died from cycle arrest and subsequent
apoptosis following their incubation with food-derived trans-resveratrol. To prevent
toxicity in normal hemopoietic cells, we have tested various resveratrol-derived molecules
and characterized a new derivative that induced leukemic but not normal cell apooptosis.
These molecules have been early shown to overcome chemoresistance in MDR + CML cells.
In a second part of this work, we have analysed the anti-leukemia activities in B-chronic
lymphocytic leukemias (-B-CLL) induced by Salmeterol (SAL) and Formoterol (FOR). Our
data demonstrate SAL-and FOR-mediated induction of apoptosis in leukaemia cells, together
with the down-regulation of anti-apoptotic gene expression. These long acting beta-2
mimetics, in contrast to Salbutamol, decreased the bcl-2 levels while increasing the
pro-apoptotic bax expression. These effects were reversed by interleukin-4, well
known B-cell survival and pro-allergic cytokine. These data led us to define the modulation
of bcl-2 gene family in both normal B lymphocytes and mast cells. Our data point out
the similarity between B-CLL results and the cellular effects of FOR and SAL in allergy.
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