Identifiant pérenne de la notice : 247497517
Notice de type
Notice de regroupement
Note publique d'information : Ce travail de thèse porte sur le développement de modèles cellulaires murins de l'ataxie
de Friedreich, maladie neurodégénérative autosomique récessive due à une perte de
fonction de la frataxine.Le premier modèle reproduit le déficit partiel en frataxine
observé chez la grande majorité des patients, grâce à l'utilisation d'un ribozyme.
Ce modèle cellulaire a été utilisé pour cribler une chimiothèque d'un millier de composés
à la recherche de molécules thérapeutiques.J'ai par la suite mis en place une stratégie
d'invalidation complète du gène murin de la frataxine par utilisation d’une recombinase
fluorescente et d’un allèle conditionnel. Alors que l'invalidation complète de la
frataxine dans des fibroblastes immortalisés entraîne un phénotype létal, l'expression
transgénique de différents variants de frataxine humaine porteurs de mutations faux-sens
(G130V et I154F) permet de restaurer la viabilité des cellules totalement déficientes
en frataxine murine endogène. Ces premiers modèles cellulaires porteurs de mutations
faux-sens présentent un phénotype spécifique de la pathologie , corrélé à la sévérité
clinique des mutations.
Note publique d'information : Friedreich ataxia (FRDA) is an autosomic recessive neurodegenerative disease due to
a loss of function of frataxin. My thesis project was to develop cellular models to
unravel frataxin function and FRDA physiopathology and to identify new therapeutic
molecules.The first model reproduced frataxin partial deficiency, as observed in a
vast majority of patients, by using a ribozyme strategy targeted against murine frataxin.
This cellular model has been used to screen a one-thousand compounds library for therapeutic
molecules.Moreover I have set up a strategy based on complete inactivation of the
murine frataxin gene by using a fluorescent recombinase associated with frataxin conditional
allele. Complete frataxin deficiency in murine immortalized fibroblasts led to cell
death. However this lethal phenotype could be rescued by transgenic expression of
some human frataxin missense mutants (G130V and I154F). These first missense mutants
cellular models displayed a spontaneous phenotype specific for Friedreich ataxia and
the severity of the model was correlated with the clinical consequences of the mutations.
paprika.idref.fr
data.idref.fr
Documentation
