Note publique d'information : La prolactine (PRL), hormone hypophysaire exerce des fonctions biologiques variées
après interaction avec un récepteur spécifique niveau de la membrane des cellules
de nombreux tissus cible . Le récepteur de la PRL (R-PRL) appartient à la famille
des récepteurs des cytokines de type I, qui ne possèdent pas d'activité catalytique
intrinsèque. Le R-PRL est associé constitutivement avec une tyrosine kinase de la
famille des Janus Kinases (JAK2). La fixation de la PRL sur son récepteur entraîne
une dimérisation transitoire, suivie de l'autophosphorylation de JAK2 qui phosphoryle
le récepteur, les facteurs transcriptionnels STAT5a/b qui, après dimérisation,
migrent vers le noyau où ils interagissent avec les éléments de réponse au niveau
des promoteurs de gènes cibles. D'autres voies de signalisation sont initiées par
l'activation de JAK2 comme l'augmentation du calcium intracellulaire, la phosphorylation
des protéines IE..S, l'activation des MAP kinases. L'objectif de ce travail a été
de délimiter les domaines fonctionnels du R-PRL impliqués dans les différentes étapes
de la transduction du signal PRL. Nous avons développé des clones celluaires exprimant
différents mutants de délétion du R-PRL dans la lignée CHO et nous avons montré que
: - le domaine cytoplasmique juxtamembranaire du récepteur est essentiel pour l'interaction
avec JAK2 et l'activation de la voie JAK2/STAT5,- la partie carboxy-terminale du récepteur
contient les sites de phosphorylation sur tyrosine, contrôle la réversibilité
de la phosphorylation de JAK2 et de l'activation de STAT5, amplifie la stimulation
d'un promoteur des gènes des protéines du lait, contrôle négativement l'activation
des MAP kinases et la phosphorylation des IRS, participe à la stimulation par la PRL
de l'entrée de calcium. Une tyrosine phosphatase est responsable de l'effet modulateur
de la partie C-terminale du récepteur. Il est maintenant envisagé que l'augmentation
du calcium intracellulaire participe à la modulation, via l'activation de phosphatases
ou de protéines dépendantes du calcium (comme la cPLA2).
Note publique d'information : Prolactin (PRL) regulates numerous biological functions in various cell types via
the PRL receptor (PRL-R).The PRL-R belongs to the cytokine receptor superfamily,
whose members are devoid of any catalytic domain in the cytoplasmic region. It is
constitutively associated with tyrosine kinase JAK2. PRL binding and subsequent oligomerization
of the receptor leads to the activation of the self-phosphorylating JAK2, which in
turn phosphorylates the PRL-R and transcriptional factors STAT5 a/b, activator of
target genes transcription. PRL activates other signaling pathways including increase
of intracellular calcium, phosphorylation of IRS protein, activation of MAPK.The
aim of the present study was to better delineate functional receptor domains involved
in PRL signal transduction.We have developed several CHO cell clones stably expressing
various deletion mutant of PRL R. We have shown that: - the cytoplasmic juxtamembrane
domain of the receptor is absolutly required for the association with JAK2 and the
activation of the JAK2/STAT5 pathway; - the C-terminal part of the receptor
contains the tyrosine phosphorylation sites, controls reversibility of JAK2 phosphorylation
and STAT5 activation, amplify milk protein gene transcription, negatively controls
MAPK activation and IRS phosphorylation and is involved in PRL stimulated calcium
entry. A tyrosine phosphatase is necessary for the negative regulation exerted by
the C-terminal part. We propose that increase of intracellular calcium contribute
to the PRL signal modulation via activation of phosphatases or calcium dependent proteins
(like cPLA2).
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