Identifiant pérenne de la notice : 247604593
Notice de type
Notice de regroupement
Note publique d'information : FOXL2 est un facteur de transcription à forkhead possédant une région polyalanine
conservée chez les mammifères. Les mutations de ce facteur sont responsables du syndrome
du blepharophimosis, une maladie génétique autosomique dominante, associant une insuffisance
ovarienne à des malformations palpébrales. Différents types de mutations ont été identifiés
dans la séquence de FOXL2 : des mutations faux-sens, des stops prématurés et des expansions
de polyalanine (30% des malades). L’objectif de la thèse a été d’étudier l’impact
fonctionnel des différents types de mutations de FOXL2. Nous avons montré que des
expansions de polyalanine induisent une délocalisation cytoplasmique et une agrégation
de la protéine. Ces expansions induisent également une perte de mobilité et une perte
de fonction de la protéine. Ces défauts sont d’autant plus marqués que l’expansion
est longue. Nous nous sommes d’autre part intéressés aux mutations stop prématurées.
Nous avons montré que des mutations stop prématurées dans FOXL2 induisent la production
d’une protéine tronquée de sa région amino-terminale par réinitiation traductionnelle.
Cette réinitiation se fait avec une efficacité de 25 % et dépend de la position du
stop. La protéine délétée de sa région amino-terminale s’agrège dans le noyau et se
localise en partie dans le cytoplasme. Ceci suggère un défaut de conformation dû à
la perte d’un fragment de la protéine.Enfin nous avons étudié l’impact fonctionnel
de 17 mutations faux-sens essentiellement localisées dans le domaine de liaison à
l’ADN (forkhead). Ce type de mutations entraîne également des défauts de localisation
et des pertes de fonction dans la plupart des cas.
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Documentation
