Note publique d'information : Le syndrome oro-facio-digital de type I (OFD I) ou syndrome de Papillon-Léage-Psaume
appartient au groupe très hétérogène des syndromes oro-facio-digitaux (OFD). Le syndrome
OFD I se différentie des autres types par son mode d’hérédité dominant lié à l’X,
avec létalité chez le garçon et la fréquence des manifestations rénales et cérébrales.
Les patients atteints, quasi exclusivement des filles, présentent des signes cliniques
hétérogènes, avec des anomalies orales, faciales et digitales. Des malformations viscérales
(polykystose rénale) et cérébrales (agénésie du corps calleux) et un retard mental
peuvent également être associés. Le gène OFD1 responsable de cette affection est localisé
en Xp22.2-p22.3. La protéine joue un rôle dans la formation du cil primitif de la
cellule, à l’origine de la classification du syndrome OFD I parmi les ciliopathies.
Les différents modes de transmission impliqués dans les syndromes OFD suggèrent que
le gène OFD1 n’est pas le seul impliqué puisque les gènes responsables des autres
types de syndrome OFD ne sont actuellement pas connus. A partir d’une cohorte internationale
de patientes atteintes d’un syndrome OFD I, le but de cette thèse est d’améliorer
les connaissances cliniques, cytogénétiques et moléculaires du syndrome OFD I. Plusieurs
aspects sont étudiés et présentés : 1) une description détaillée du phénotype et notamment
de l’atteinte rénale à partir d’une grande cohorte, 2) une étude moléculaire du gène
OFD1 de cette cohorte par séquençage direct sur ADN génomique à la recherche de mutations
ponctuelles pour contribuer à la description de l’hétérogénéité allélique de la pathologie
et élaborer des corrélations phénotype-génotype 3) une recherche de grands réarrangements
génomiques du gène OFD1 afin d’expliquer le taux de dépistage insuffisant des mutations
ponctuelles et d’améliorer des corrélations phénotype-génotype 4) la recherche de
microremaniements chromosomiques par puce à ADN (CGH-array) afin de contribuer à expliquer
l’hétérogénéité génétique et tenter d’identifier d’autres régions pouvant comprendre
des gènes candidats à l’origine des autres formes de syndrome oro-facio-digital. Certaines
études actuellement en cours et futurs projets visant à élargir le spectre clinique
lié au gène OFD1 et à identifier d’autres gènes impliqués dans les syndromes OFD seront
également détaillées.
Note publique d'information : The oral-facial-digital type I syndrome (OFD I) or Papillon-Léage-Psaume syndrome
belongs to the heterogeneous group of the oral-facial-digital syndromes. The OFD type
I syndrome is characterised by the dominant X-linked mode of inheritance, the lethality
in males and the elevated frequency of renal and cerebral abnormalities. Affected
cases, mainly females, present with heretogeneous clinical features including oral,
facial and digital abnormalities. Visceral (polycystic kidney disease) and cerebral
(corpus callosum agenesis) malformations and mental retardation can be also associated.
The gène OFD1 responsible of this affection is located at Xp22.2-p22.3. The protein
play a role in primary cilia formation in the cells, leading to the classification
of the OFD I syndrome in the group of the “ciliopathies”. The different modes of inheritance
described in the OFD syndromes in the literature suggest that OFD1 is not the only
one implicated because the other genes responsible of the other forms of oral-facial-digital
syndromes, often following an autosomal recessive mode of inheritance, have not been
yet identified. From an international large cohort of patients affected by OFD I
syndrome, the aim of this work is to better describe the clinical, chromosomal and
molecular data of the OFD I syndrome. Several studies will be presented: 1) a detailed
clinical description of the phenotype, including particularly the renal disease from
a large cohort, 2) a molecular study of the OFD1 gene by sequencing analysis on genomic
DNA in this cohort, to contribute to the description of the allelic heterogeneity
of the pathology and to perform phenotype-gentotype correlations, 3) a search for
large genomic rearrangements of the OFD1 gene to explain the insufficient mutation
detection rate by direct sequencing and to better approach the phenotype-genotype
correlation, 4) a search for chromosomal imbalance by array-CGH to contribute to explain
genetic heterogeneity and to try to identify new loci including potentially candidate
genes for the other forms of oral-facial-digital syndromes. Some studies in process
to enlarge the clinical spectrum of the OFD1 gene and to identify new genes implicated
in the other oral-facial-digital syndromes will also be presented.
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