Note publique d'information : La néphronophtise (NPH) est une néphropathie héréditaire, responsable de 10% des insuffisances
rénales terminales de l'enfant. Elle est caractérisée par des anomalies de la membrane
basale associées à une importante fibrose interstitielle, puis à des kystes médullaires.
Des anomalies extra-rénales telles qu'une dystrophie rétinienne ou une hypoplasie
du verrais cérébelleux (syndrome de Joubert, JS) peuvent être associées dans 15% des
cas. Neuf gènes ont été identifiés à ce jour et codent pour des protéines ubiquitaires,
appelées néphrocystines, qui possèdent de multiples domaines d'interaction leur permettant
de s'associer entre elles, ou avec des protéines des adhésions focales. Les néphrocystines
sont localisées à différents sites dans les cellules épithéliales rénales MDCK : au
niveau des jonctions cellules-cellules, ainsi qu'au niveau du complexe cil primaire/centrosome
dont un dysfonctionnement serait à l'origine de la formation des kystes. A l'aide
de lignées cellulaires MDCK invalidées pour les gènes NPHP1 et NPHP4 par interférence
à l'ARN, nous avons montré que les néphrocystine-1 et -4 pouvaient participer avec
les protéines des jonctions serrées PALS1 et PATJ à la mise en place de la polarité
apico-basale des cellules épithéliales rénales. De plus, nous avons identifié un nouveau
gène, RPGRIP1L/NPHP8, muté à la fois chez des patients avec une néphronophtise associée
à un JS et chez des fœtus avec un syndrome de Meckel (MKS), un syndrome létal caractérisé
par des malformations du système nerveux central et une dysplasie kystique rénale.
RPGRIP1L, est une protéine cytosolique homologue à RPGRIP1 mutée dans les dystrophies
rétiniennes sévères. Nous avons montré que RPGRIP1L co-localise avec la néphrocystine-4
et la néphrocystine-6 au niveau du cil primaire et du centrosome dans les cellules
épithéliales rénales, confirmant que la nouvelle protéine RPGRIP1L partage des fonctions
communes avec les autres néphrocystines
Note publique d'information : Nephronophthisis is an autosomal recessive disorder characterized by tubular atrophy,
thickened basement membranes, and the development of medullary cysts which arise via
unknown mechanisms and ultimately lead to end-stage renal disease. Thus far, 9 disease
genes (NPHP1-9) have been identified which encode the nephrocystins, all of which
have been localized at cell-cell junctions, primary cilia, and centrosomes. Using
shRNA-mediated knockdown of either NPHP1 or NPHP4 in MDCK cells, we demonstrate that
the nephrocystins play an essential role in the establishment of apico-basolateral
polarity by virtue of their interaction with the known tight junction proteins PALS1
and PATJ. Moreover, we identified a novel ciliary gene RPGRIP1L/NPHP8 which mutations
can cause the multiorgan syndromes ol either Joubert syndrome type B (characterized
by cerebellar vermis aplasia, retinal degeneration and nephronophthisis) or Meckel
syndrome, an embryonic lethal syndrome characterized by renal cystic dysplasia, central
nervous system malformations and hepatic developmental defects. RPGRIP1L encodes a
cytosolic protein which colocalizes at the centrosome/primary cilia complex with nephrocystin-4
and nephrocystin-6 in MDCK cells, suggesting that RPGRIP1L and the other nephrocystins
are involved ir similar signalling patways.
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