Note publique d'information : Décrypter les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées anticancéreuses représente
un enjeu majeur de progrès médical pour l'identification de futures cibles thérapeutiques.
Dans notre panel de lignées tumorales, la résistance aux inhibiteurs des PKCs est
principalement associée à la transition épithélio-mésenchymateuse. Dans les cellules
résistantes, nous avons observé une augmentation de l'expression de marqueurs mésenchymateux
et une diminution de l'expression de marqueurs épithéliaux. De plus, Pendothéline-1
et la mutation activatrice G13D sur l'exon 2 de K-Ras apparaissent comme des marqueurs
moléculaires potentiels de la résistance. PTX-008 est un agent ciblant la galectine-1,
une lectine impliquée dans la prolifération tumorale et l'augmentation du potentiel
métastatique. PTX-008 inhibe la prolifération des cellules tumorales à phénotype épithélial
exprimant faiblement la galectine-1. Dans la lignée la plus sensible d'origine ORL,
PTX-008 inhibe l'expression de la galectine-1 et les voies de survie et de prolifération
PI3K/AKT et MAPKs. Dans les xénogreffes, PTX-008 diminue la croissance tumorale, l'angiogenèse
et le développement de métastases. En combinaison, PTX-008 a des effets synergiques
avec plusieurs thérapies utilisées en clinique. De plus, l'acquisition de la résistance
à PTX-008 est associée à l'acquisition par les cellules d'un phénotype mésenchymateux
et à une inhibition de l'expression de la galectine-1. Nos résultats permettent d'envisager
une meilleure sélection des patients sur des critères biologiques pour l'indication
de thérapies ciblées, et de valider la galectine-1 comme une nouvelle cible prometteuse
dans le traitement des cancers.
Note publique d'information : Deciphering mechanism of resistance to anticancer targeted therapies represent a crucial
challenge of medical progress for the identification of future therapeutic targets.
In our panel of tumor cell lines, résistance to PKCs inhibitors is mainly associated
with epithelial to mesenchymal transition. Indeed, resistant cells show an increase
in mesenchymal markers concomitant with a decrease in epithelial markers. Our findings
point out endothelin-1 and activating K-Ras mutation as the molecular factors responsible
of PEP005 and enzastaurin resistance, respectively. PTX-008 is a compound aimed to
target galectin-1, a lectin implicated in tumor proliferation and metastatic dissemination.
PTX-008 inhibits the proliferation of tumor cells with épithelial phenotype and low
levels of galectin-1. In thé PTX-008-sensitive head and neck cell line, PTX-008 decreases
galectin-1 expression and blocks PI3K/AKT and MAPK pathways. In xenografts, PTX-008
treatment inhibits tumor growth, angiogenesis and metastatic dissemination. In combination,
PTX-008 shows synergistic effects with another antiangiogenic agent as sunitinib,
and potentiates the effects of several classical cytotoxic compound used in clinical
practice. Moreover, a cell line PTX-008-resistant has been developed in our lab, which
displays a mesenchymal phenotype and a marked galectin-1 expression decrease. Altogether,
our results may contribute to optimize future selection of patients candidate to targeted
therapies, and validate galectin-1 as a promising new target for innovant anticancer
approaches.
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