Note publique d'information : Cette thèse porte sur les tests de bioéquivalence pour l'analyse d'essais en crossover
à partir de modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM). Les applications proposées
concernent des médicaments biologiques. Nous avons d'abord comparé les tests de bioéquivalence
usuels reposant sur l'estimation des paramètres individuels par approche non compartimentale
(NCA) ou reposant sur les estimations bayésiennes empiriques (EBE) obtenues par MNLEM.
L'utilisation des tests basés sur les EBE est limitée par l'inflation de leur erreur
de type I, liée au phénomène de réduction vers la moyenne. Puis, nous avons étudié
le test de Wald et le test du rapport de vraisemblance (LRT) basés sur un MNLEM prenant
en compte les effets traitement, période et séquence, en plus de la variabilité inter
et intra-sujet. Nous avons proposé une méthode pour effectuer le test de Wald sur
un paramètre secondaire du modèle structural. Pour les petits effectifs, l'erreur
de type I du test de Wald et du LRT est augmentée. Pour le test de Wald, cette inflation
peut être corrigée en utilisant l'erreur standard d'estimation empirique ou une approche
basée sur la pondération de la variance d'estimation. Ces résultats ont été appliqués
à l'analyse de deux études de bioéquivalence comparant plusieurs formulations de somatropine
ou d'érythropoïétine. Enfin, nous avons montré que l'utilisation de la matrice d'information
de Fisher permet l'évaluation et l'optimisation de protocoles d'essais de bioéquivalence
en crossover qui seront analysés par MNLEM. En conclusion, ce travail met en évidence
l'intérêt de l'analyse de bioéquivalence basée sur les MNLEM et appliquée aux essais
portant sur des médicaments biologiques.
Note publique d'information : This thesis considers bioequivalence tests to analyse crossover trials using nonlinear
mixed effects modelling (NLMEM). AH proposed applications concern biologic drugs.
We first compared the usual bioequivalence tests based on the individual parameters
estimated by non compartmental analysis (NCA) to those based on the empirical Bayes
estimates (EBE) obtained from NLMEM. We observed an inflation of the type I error
of the EBE-based tests which is linked to the shrinkage and thus limits the use of
such tests. Then, we studied the Wald test and the likelihood ratio test (LRT) based
on a NLMEM including the treatment, period, and sequence effects, in top of the between
and within-subject variability. We proposed a method to perform the Wald test on a
secondary parameter of the structural model. For the small sample size designs, the
type I error of the Wald test and LRT is inflated. For the Wald test, this inflation
can be corrected using the empirical estimation standard error or an approach based
on the weighting of the estimation variance. These results were applied to the analysis
of two bioequivalence trials comparing different formulations of somatropin or erythropoietin.
Finally, we demonstrated that the use of the Fisher information matrix allows the
evaluation and the optimisation of designs of bioequivalence crossover trials which
will be analysed by NLMEM. To conclude, this work underlines the interest of the bioequivalence
analysis based on NLMEM and applied to clinical trials on biologic drugs.
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