Note publique d'information : L'hydroxycarbamide (HC) est le seul médicament ayant montré une action bénéfique chez
les patients drépanocytaires en diminuant la fréquence des crises vaso-occlusives.
Il est maintenant reconnu que l'HC possède d'autres cibles cellulaires que les globules
rouges et notre équipe se focalise sur son action dans les cellules endothéliales
vasculaires (CEV). Elle a ainsi montré que l'HC augmentait l'expression de nombreuses
molécules inflammatoires et diminuait l'expression de la molécule d'adhérence VCAM-1
et du vaso-constricteur ET-1. L'objectif de cette thèse était dans un premier temps
d'identifier de nouvelles molécules d'adhérence cibles de l'HC et dans un second temps
de rechercher les intermédiaires moléculaires à l'origine de son action. Nous avons
ainsi montré qu'en plus de VCAM-1, l'expression de TSP-1, de vWF'et de PECAM-1 était
diminuée par l'HC dans les CEV. Guidés par nos données transcriptomiques, nous avons
ensuite testé l'implication des facteurs de transcription GATA comme intermédiaires
moléculaires à l'HC dans les CEV. Les résultats montrent que L'HC diminue l'expression
de GATA-2 et GATA-6, et que cette répression est en partie à l'origine de l'action
de l'HC sur VCAM-1, PECAM-1 et vWF. Enfin, nous avons démontré que la voie NO-GCs-GMPc
était un intermédiaire de la réponse à l'HC d'IL-8, de PECAM-1 et de vWF. La compréhension
du mécanisme d'action de l'HC est indispensable pour identifier de nouvelles cibles
thérapeutiques plus spécifiques et plus sures. Nous démontrons ici l'implication des
facteurs GATA et de la voie NO-GCs-GMPc dans la modulation par l'HC de plusieurs molécules
engagées dans la physiopathologie de la drépanocytose.
Note publique d'information : Hydroxycarbamide (HC) is the only effective drug by reducing vaso-occlusive crisis
in sicle cell disease patients. It is now admitted that HC acts on additional target
cells than red cells and our team focuses on its mechanism of action in vascular endothelial
cells (VEC). We showed that HC increases the expression of mimerons inflammatory molecules
and decreases the expression of the adhesion molecule VCAM-1 and the vasoconstrictor
ET-1. The aim of this thesis is: firstly to identify new adhesion molecules targeted
by HC and secondly to find out molecular intermediates controlling HC action. We found
that besides VCAM-1, the expression of TSP-1, vWF and PECAM-1 was decreased by HC
in VEC. Guided by our transcriptomic data, we tested the involvement of GATA transcription
factors as molecular intermediates of HC action in VEC. Results show that HC reduces
the expression of GATA-2 and GATA-6, and that this decrease is partly responsible
of VCAM-1, PECAM-1 and vWF response to HC. Finally, we found that NO-sGC-cGMP pathway
was an intermediate of IL-8, PECAM-1 and vWF modulation by HC. Understanding HC mechanism
of action is necessary to identify more specific and safer therapeutic targets. We
demonstrate here the involvement of GATA transcription factors and NO-sGC-cGMP pathway
in HG-response of several molecules involved in the pathophysiology of sickle cell
disease.