Note publique d'information : Cette thèse porte sur deux branches majeures de l'utilisation d'agents sensibles aux
ultrasons: l'échographie ultrarapide du cerveau assistée par microbulles et la délivrance
par ultrasons de médicaments pour la thérapie du cancer. Dans la première approche,
des microbulles remplies de gaz fluoré ont été utilisés pour observer l'activation
du cerveau à travers le crâne des rongeurs. Nous avons été en mesure de reconstituer
de manière non invasive le réseau vasculaire du cerveau, puis de récupérer sa réponse
hémodynamique avec une résolution spatio-temporelle élevée. La validation de cette
approche d'imagerie fonctionnelle par échographie (FUS) a été facilitée par la grande
sensibilité de la technique du Doppler ultrarapide ultrasensible. En effet, cette
modalité d'imagerie permet de détecter les changements hémodynamiques dus au couplage
neurovasculaire avec une grande résolution (1ms, 100pm). Ces résultats suggèrent que
la combinaison des agents de contraste et l'imagerie ultrarapide peut aider à compenser
entièrement l'atténuation par le crâne, et ce en préservant la résolution et en augmentant
la profondeur de pénétration. L'injection d'agents de contraste ultrasonore a également
conduit à des résultats remarquables en imagerie ultrasonore ultrarapide. La barrière
de la diffraction a été contournée pour aller au-delà de la limite de demi-longueur
d'onde de résolution. Nous avons démontré que des microvaisseaux cérébraux de 9pm
de diamètre peuvent être distingués par microscopie échographie ultrarapide de localisation
(uULM). Des millions de sources «clignotantes» sont localisées dans l'espace et dans
le temps, conduisant à des images super-résolues (cartographie de densité de microbulles)
de l'ensemble du réseau vasculaire du cerveau du rat avec une résolution spatiale
de À / 10. En outre, les trajets des microbulles au cours du temps ont pu être relevés
et ainsi permettre d'extraire les vitesses des flux sanguins avec une grande dynamique.
Dans la seconde approche, nous avons exploité la manière dont nous pouvons contrôler,
spatialement et temporellement, la vaporisation de micro gouttes composites de perfluorocarbone
(PFC) lorsque leur activation est déclenchée par de courtes impulsions ultrasonore.
Le concept de "chimie in-situ" est introduit dès lors que nous avons été en mesure
de contrôler une réaction chimique spontanée in vitro. En outre, dans le cadre des
applications in vivo de la chimie in situ, un nouveau dispositif microfluidique en
verre a été proposé afin de permettre une production stable et rapide de gouttes monodisperses.
Ce nouveau dispositif présente 128 générateurs en parallèles avec deux canaux sous
pression. Finalement, de nouvelles séquences d'échographie de contrôle ultra-rapides
ont été développées dans le but de contrôler et de surveiller la libération des gouttelettes
composites.
Note publique d'information : This thesis focuses on two main branches of the application of ultrasound contrast
agents: microbubbles-aided ultrafast ultrasound imaging of the brain and ultrasound-triggered
drug delivery for cancer therapy. At first, gas-filled microbubbles have been used
to retrieve the brain activation through the skull in large animais. With this approach
we have been able to non-invasively reconstruct the cerebral network of the brain,
as well as retrieve its hemodynamic response to specific evoked tasks with high spatiotemporal
resolution. The validation of this novel functional ultrasound (fUS) imaging approach
was facilitated by the high sensitivity of the ultrasensitive Doppler technique able
to detect subtle hemodynamic changes due to the neurovascular coupling. These resuits
suggested that combining microbubbles injections with ultrafast imaging may help to
fully compensate for the attenuation from the skull. Indeed, by combining both, we
preserved resolution and increased penetration depth. The injection of ultrasound
contrast agents has also lead to outstanding resuits in ultrafast ultrasound imaging
by breaking the diffraction barrier and move beyond the half-wavelength limit in resolution.
We have demonstrated that cerebral microvessels of 9pm in diameter can me distinguished
via ultrafast ultrasound localization microscopy (uULM). Millions of blinking sources
were localized in space and in time in few seconds in a higher dimensional space,
leading to super-resolved images (microbubble density map) of the whole rat brain
with a spatial resolution of À/10. Moreover, a displacement vector allowed microbubbles-tracking
within frames yielding to in-plane velocity measurements retrieving a large dynamic
of cerebral blood velocities. Next, we have exploited how we can spatiotemporally
control the vaporization of composite perfluorocarbon (PFC) microdroplets when their
activation is triggered by short ultrasound pulses. The concept 'chemistry in-situ'
is introduced as we have been able to control a spontaneous chemical reaction in-vitro.
Moreover, a new microfluidic device in glass has been proposed to robustly produce
monodisperse droplets for future in-vivo applications of the chemistry in situ. This
new device presents 128-parallel generators with two pressurized rivers. Eventually,
new ultrafast ultrasound monitoring sequences have been developed in order to control
and monitor the release of composite droplets.
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