Note publique d'information : Cette thèse présente le développement de méthodes et d'outils informatiques basés
sur la structure tridimensionnelle des complexes protéine-ligand. Ces différentes
méthodes sont utilisées pour extraire, optimiser et prédire des données à partir de
la structure des complexes afin d'améliorer la modélisation et la compréhension de
la reconnaissance entre une protéine et un ligand. Ce travail de thèse est divisé
en cinq projets. En complément, une étude sur le positionnement des molécules d'eau
dans les sites de liaisons a aussi été développée et est présentée. Dans une première
partie un modèle statistique, PockDrug, a été mis en place. Il combine trois propriétés
de poches protéiques (l'hydrophobicité, la géométrie et l'aromaticité) pour prédire
la druggabilité des poches protéiques, si une poche protéique peut lier une molécule
drug-like. Le modèle est optimisé pour s'affranchir des différentes méthodes d'estimation
de poches protéiques. La qualité des prédictions, est meilleure à la fois sur des
poches estimées à partir de protéines apo et holo et est supérieure aux autres modèles
de la littérature (Publication I). Le modèle PockDrug est disponible sur un serveur
web, PockDrug-Server (http://pockdrug.rpbs.univ-paris diderot.fr) qui inclus d'autres
outils pour l'analyse et la caractérisation des poches protéiques. Dans un second
temps un protocole, basé sur la superposition de protéines homologues a été développé
pour extraire des replacements structuraux de groupements chimiques fonctionnels è
partir de la Protein Data Bank (PDB). Appliqué aux phosphates, un grand nombre de
remplacements non-polaires ont été identifié pouvant notamment être chargés positivement.
Quelques mécanismes de remplacements ont ainsi pu être analysé. Nous avons, par exemple,
observé que le ligand adopte une configuration en forme U dans les sites de liaison
des nucléotides indépendamment de la phylogénétique des protéines (Publication III).
Dans une quatrième partie, la prévalence des ponts salins de cinq groupements chimiques
basiques a été étudié dans les complexes protéine-ligand. Ainsi le pourcentage de
pont salin fluctue de 70% pour le guanidinium à 16% pour l'amine tertiaire qui a le
plus faible volume disponible autour de lui pour accueillir un group pouvant interagir.
L'absence d'acide fort comm( l'acide carboxylique pour former un pont salin est remplacé
par un milieu enrichis en groupement chimiques fonctionnels avec des propriétés acides
comme l'hydroxyle, le phénol ou encore les molécules d'eau (Publication IV). Dans
un dernier temps un outil permettant l'analyse des poses de ligand obtenues par une
méthode d'ancrage moléculaire a été développé. Cet outil compare ces poses à un ligand
de référence, qui peut être une molécule différente en combinant l'information du
chevauchement de forme de la pose et du ligand de référence et un score de Jaccard
basé sur une comparaison des empreintes d'interaction moléculaires du ligand de référence
et de la pose. Cette méthode a été utilisé dans l'analyse des résultats d'ancrage
moléculaires pour des ligands actifs pour les récepteurs aux orexine 1 et 2. Ces ligands
actifs ont été trouvés à partir de résultats combinant un criblage virtuel et expérimental.
La revue de la littérature associée est focalisée sur la reconnaissance moléculaire
d'un ligand pour une protéine et présente diffèrent concepts et challenges pour la
recherche de nouveaux médicaments
Note publique d'information : This thesis presents the development of computational methods and tools using as input
three-dimensional structures data of protein-ligand complexes. The tools are useful
to mine, profile and predict data from protein-ligand complexes to improve the modeling
and the understanding of the protein-ligand recognition. This thesis is divided into
five sub-projects. In addition, unpublished results about positioning water molecules
in binding pockets are also presented. I developed a statistical model, PockDrug,
which combines three properties (hydrophobicity, geometry and aromaticity) to predict
the druggability of protein pockets, with results that are not dependent on the pocket
estimation methods. The performance of pockets estimated on apc or holo proteins is
better than that previously reported in the literature (Publication I). PockDruç is
made available through a web server, PockDrug-Server (http://pockdrug.rpbs.univ-paris-diderot.fr),
which additionally includes many tools for protein pocket analysis and characterization
(Publication II). I developed a customizable computational workflow based on the superimposition
of homologous proteins to mine the structural replacements of functional groups in
the Protein Data Bank (PDB). Applied to phosphate groups, we identified a surprisingly
high number of phosphate non-polar replacements as well as some mechanisms allowing
positively charged replacements. In addition, we observed that ligands adopted a U-shape
conformation at nucleotide binding pockets across phylogenetically unrelated proteins
(Publication III). I investigated the prevalence of sait bridges at protein-ligand
complexes in the PDB for five basic functional groups. The prevalence ranges from
around 70% for guanidinium to 16% for tertiary ammonium cations, in this latter case
appearing to be connected to a smaller volume available for interacting groups. In
the absence of strong carboxylate-mediated sait bridges, the environment around the
basic functional groups studied appeared enriched in functional groups with acidic
properties such as hydroxyl, phenol groups or water molecules (Publication IV). I
developed a tool that allows the analysis of binding poses obtained by docking. The
tool compares a set of docked ligands to a reference bound ligand (may be different
molecule) and provides a graphic output that plots the shape overlap and a Jaccard
score based on comparisor of molecular interaction fingerprints. The tool was applied
to analyse the docking poses of active ligands at the orexin-1 and orexin-2 receptors
found as a result of a combined virtual and experimental screen (Publication V). The
review of literature focusses on protein-ligand recognition, presenting different
concepts and current challenges in drug discovery
paprika.idref.fr
data.idref.fr
Documentation
