Note publique d'information : A maladie d’Alzheimer (MA) est une des maladies neurodégénératives les plus répandues,
soit 60% à 70% des cas des démences. À ce jour, aucun traitement curatif n’est disponible.
Les causes et l’évolution de la maladie sont encore mal comprises, cependant, plusieurs
évènements clé ont été identifiés. L’un d’entre eux est la formation de plaques séniles,
dépôts anormaux dans le cerveau. En 2016, l’implication de la protéine MT5-MMP dans
la formation de ces plaques séniles a été démontrée. L’inactivation de cette protéine
pourrait réduire la formation des plaques séniles et entraîner un effet neuroprotecteur.
Pour cette raison, la découverte des premiers inhibiteurs sélectif de MT5-MMP pourrait
constituer une nouvelle stratégie thérapeutique dans le traitement de la MA.La mise
au point et optimisation une voie de synthèse permettant d’accéder à trois familles
chimiques ont été réalisés. Ainsi, 80 molécules finales ont été obtenues et évaluées
in vitro sur MT5-MMP et MT1-MMP. Par ailleurs, une étude de modélisation moléculaire,
sur un modèle de MT5-MMP précédemment créé au laboratoire, a permis de donner des
éléments pour mieux comprendre les relations structure-activité. Quelques-unes des
molécules synthétisées ont montré un fort potentiel lors des tests in vitro et ont
été sélectionnées pour des tests sur les cellules neuronales type Alzheimer. Les résultats
des tests in cellulo ont démontré un effet neurotrophique ce qui pourrait avoir un
intérêt dans le traitement des pathologies inflammatoires.
Note publique d'information : Alzheimer’s disease (AD) is one of the most common neurodegenerative diseases, including
60% to 70% of dementia cases. To date, no curative treatment is available. The causes
and course of the disease are still poorly understood; however, several key events
have been identified. One of them is the formation of senile plaques, abnormal deposits
in the brain. In 2016, the involvement of the MT5-MMP protein in the formation of
these senile plaques was demonstrated. Inactivation of this protein could reduce the
formation of senile plaques and lead to a neuroprotective effect. For this reason,
the discovery of the first selective inhibitors of MT5-MMP could constitute a new
therapeutic strategy in the treatment of AD.The development and optimization of a
synthesis pathway allowing access to three chemical families were carried out. Thus,
80 final molecules were obtained and evaluated in vitro on MT5-MMP and MT1-MMP. In
addition, a molecular modelling study, on a model of MT5-MMP previously created in
the laboratory, allowed to give elements to better understand the structure-activity
relationships. Some of the synthesized molecules showed strong potential during in
vitro tests and were selected for tests on Alzheimer-type neuronal cells. The results
of the in cellulo tests demonstrated a neurotrophic effect which could have an interest
in the treatment of inflammatory pathologies.
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